O2/d2-031 Hipotálamo-Hipófisis

FUTURO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA EN TUMORES NEUROENDOCRINOS HIPOFISARIOS (GH) EN PEDIATRÍA: APLICACIÓN DE MARCADORES DE EXPRESIÓN GÉNICA (SSTR2, SSTR5, DRD2, E-CADHERIN Y KI-67), INMUNOHISTOQUÍMICOS, Y RADIOLÓGICOS

Casano Sancho, P.¹; Gil Ortega, J.²; Suñol, M.³; Langdon, C.⁴; Smiechowicz, J.⁵; Hinojosa Mena, J.⁶.

¹Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu (SDJ), Esplugues de Llobregat, España; ²Institut Recerca Germans Trias i Pujol, Badalona, España; ³Servicio Anatomía Patológica. SJD, Esplugues (Barcelona), España; ⁴Servicio Otorrinolaringología. SJD, Esplugues (Barcelona), España; ⁵Servicio Radiodiagnóstico (SJD), Esplugues LL (Barcelona), España; ⁶Servicio Neurocirugía (SJD), Esplugues Ll. (Barcelona), España.

Introducción

Los tumores neuroendocrinos hipofisarios (TNH) productores de GH son excepcionales en pediatría; además existe menos evidencia sobre la elección del tratamiento médico tras la cirugía. En el adulto se han estudiado marcadores moleculares como los receptores de somatostatina (SSTR2 y SSTR5), los niveles de E-cadherina (CDH1) o Ki-67 que junto a marcadores radiológicos y de agresividad histológica nos permiten determinar el pronóstico, evolución y predecir la respuesta a ligandos del receptor de la somatostina de primera y segunda generación (LRS). Sin embargo dichos marcadores todavía no han sido estudiados en pacientes pediátricos.

Objetivos

Describir en pacientes pediátricos con (TNH-GH), marcadores de respuesta: expresión génica, inmunohistoquímicos en tejido y señal en T2 en RMN, descritos previamente en adultos, que nos permita realizar un tratamiento personalizado

Resultados

Varón de 9 años que consulta por dolor orbitario. RMN: lesión expansiva con hiposeñal en T2 de 47x26x30 mm de localización selar con extensión lateral en el seno cavernoso izquierdo. Laboratorio: GH 40,00 ng/mL, IGF-I 1,146 ng/mL, prolactina de 34 ng/mL sin asociar déficits hipofisarios. Preintervención: análogos de la somatostatina (octreotida LAR) con disminución muy discreta de IGF 1/GH y sin cambios en tamaño tumoral. Mutación patógena Gen AIP sangre periférica: cambio c.910C>T (p.Arg304*) en heterocigosis, en el exón 6.

Marcadores de expresión génica: niveles bajos de SSTR2 y SSTR5, así como de DRD2 indican una pobre respuesta a LRS y a agonistas de la dopamina. Los niveles altos de KI-67 y bajos de CDH1 son marcadores de no respuesta a LRS y comportamiento agresivo. Inmunohistoquímica: escasamente granulado. Se decide tratamiento con RT esterotáxica y tratamiento con pegvisomant (25 mg/24 h) que consigue normalizar niveles de IGF-1 en 345 ng/dL en rango (107-367) mantiene elevación de GH basal 5,71 ng/dL basal (N < 3,3 ng/dL). Tumor permanece estable 9 años.

Segundo paciente de 7,8 años con cefalea y galactorrea previa diagnosticado de adenoma (GH +prolactina), tratado con análogo de dopamina (cabergolina) en su país. Lesión selar/supraselar sólida con signos de ensanchamiento de la silla turca que en el lado izquierdo se extiende hacia el seno cavernoso. La lesión isointensa con el córtex en secuencias T1 y T2, y presenta una captación homogénea tras la administración de contraste. Laboratorio: prolactina 17.000 mU/L, GH basal 21 ng/dL; IGF1 671 ng/dL. Post-IQ: Prolactina 11.000 mu/l, GH 6 ng/dL e IGF 1 630 ng/dL.

Estudio genético germinal: negativo. Pendiente estudio en tejido.

Marcadores de expresión génica: Los niveles muy bajos de SSTR2 y E-cadherina; e indetectables de SSTR5 indican resistencia a tratamiento con LRS. Los niveles altos de Ki-67. Los niveles medios de DRD2 no descartan una posible sensibilidad a los agonistas de dopamina. La baja expresión de E-cadherina es compatible con un tumor desdiferenciado. Los altos niveles de Ki67 sugieren que el tumor es agresivo.

Inmunohistoquímica tumor p53: Positividad en < 5% de las células • Ki67: 6% • HGH: densamente granular. Prolactina: focalmente granular.

Se ha realiza test corto con octreotida, con respuesta plana. Se plantea iniciar tratamiento con pasireotida, y según evolución añadir pegvisomant y plantear radioterapia.

Conclusión

Los parámetros ampliamente descritos en pacientes adultos correlacionan con la resistencia a tratamiento médico con LRS y dopamina, observada en nuestros pacientes. Se trata de resultados preliminares que deberemos reconfirmar ampliando la n de pacientes prospectivamente. En el futuro dichos marcadores pueden suponer un