O2/d2d3-018 Crecimiento

CARACTERIZACIÓN CLÍNICA Y GENÉTICA DE DELECIONES EN UNA NUEVA REGIÓN DE PAR1 EN PACIENTES CON DISCONDROSTEOSIS DE LÉRI-WEILL Y TALLA BAJA

Modamio Høybjør, S.¹; Benito Sanz, S.²; Skuplik, I.³; Díaz González, F.⁴; Barreda Bonis, A.C.⁵; Lucas Castro, E.⁶; Nevado, J.⁷; Proyecto Crecemos, C.C.⁸; Cobb, J.³; González Casado, I.⁵; Heath, K.E.⁹.

¹INGEMM, IdiPAZ y Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE) – ERN BOND, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España; ²INGEMM, IdiPAZ, Hospital Universitario la Paz; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII, Madrid, España; ³University of Calgary, Calgary, Canadá; ⁴INGEMM, IdiPAZ y UMDE–ERN BOND, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España; ⁵Servicio de Endocrinología Infantil y UMDE–ERN BOND, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España; ⁶INGEMM, IdiPAZ y UMDE–ERN BOND, Hospital Universitario la Paz, Madrid, España; ⁷INGEMM, IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz; CIBERER, ISCIII, Madrid, España; ⁸Hospitales nacionales, España, España; ⁹INGEMM, IdiPAZ y UMDE–ERN BOND, Hospital Universitario La Paz; CIBERER, ISCIII, Madrid, España.

 Introducción

El gen SHOX está localizado en la región pseudoautosómica 1 (PAR1) de los cromosomas sexuales. Se identifican alteraciones en heterocigosis en SHOX o sus regiones reguladoras (enhancers) en el ~70% de pacientes con discondrosteosis de Léri-Weill (DLW) y el 2,5% de pacientes con talla baja idiopática. Por otra parte, las variantes bialélicas en SHOX causan una displasia más severa, la displasia mesomélica de Langer (DML). Hasta ahora se conocen ocho enhancers de SHOX, tanto en el flanco 5’ como 3’, implicados en su correcta expresión. Sin embargo, recientemente se ha postulado que hay una nueva región reguladora en PAR1, 3’ de estos enhancers.

Objetivo

Caracterización clínica y genética de pacientes con deleciones en la nueva región de PAR1.

Cohorte

Un total de 15 pacientes de 13 familias (14 niños, 1 adulto) remitidos al Proyecto Crecemos (SHOX, Eli Lilly), presentan deleciones en la nueva región de PAR1, 14 en heterocigososis y 1 en heterocigosis compuesta. Se detectaron deleciones en 6 progenitores.

Materiales y métodos

Las deleciones de la nueva región fueron inicialmente identificadas en el diagnóstico de rutina mediante MLPA. La delimitación de su tamaño se realizó mediante MLPA de diseño propio, arrays, PCR y secuenciación Sanger. Se llevó a cabo un análisis de los datos clínicos, antropométricos y genéticos de los pacientes. Al mismo tiempo, y en colaboración con el Dr. John Cobb (University of Calgary), estamos buscando y caracterizando enhancers de SHOX en dicha región mediante modelos transgénicos en ratón.

Resultados

De las 12 diferentes deleciones identificadas, el tamaño máximo acotado varía entre 2,3 y 743,3 Kb. Los estudios familiares demuestran que una de las deleciones es de novo, mientras que seis son heredadas. Uno de los pacientes tiene dos deleciones de diferente tamaño en esta región. Esta niña presenta una talla normal con 9 años (-0.3 DE), pero con un acortamiento severo de los miembros inferiores por aplasia del cúbito y peroné e incurvación de los radios y tibias. En los 13 niños con deleciones en heterocigosis, la media de la talla (DE) es de -2,87 (rango -1,78 a -4,31). Un total de 8/11 presentan talla baja desproporcionada: 6/11 con braza/talla (B/T) < 0.965 y 4/11 con talla sentado/talla (TS/T) > 0,55. Una niña presenta características indicativas de la deformidad de Madelung (DM), y 6 pacientes presentan características secundarias de haploinsuficiencia de SHOX. De los 7 adultos (6 progenitores, 1 probando), la media de la talla (DE) es -1.85 (rango -0,8 a -3,35) y uno tiene DM.

Conclusiones

1) Hemos delimitado las extensiones de las deleciones en esta nueva región; 2) Postulamos la presencia de más de un enhancer en esta región; 3) Los datos obtenidos en los ratones transgénicos confirman dicha hipótesis; 4) Las deleciones en heterocigosis en esta región ocurren en pacientes con talla baja y DLW. Sin embargo, las deleciones bialélicas resultan en un fenotipo diferente al esperado, consistente en una talla normal con acortamiento mesomélico severo. Esta observación concuerda con otros casos descritos en la literatura, aunque la clínica es diferente a la de pacientes con DML con deleciones del gen SHOX; 6) Además de las deleciones, hemos observado ~40 duplicaciones en esta región, aunque, al igual que ocurre con las duplicaciones de SHOX y sus enhancers, no podemos confirmar su patogenicidad.