O2/d2d3-009 Genética

MÁS ALLÁ DEL SÍNDROME DE MARTÍNEZ-FRÍAS, RFX6 UN GEN CANDIDATO DE DIABETES TIPO MODY: UN ESTUDIO DE CORTE TRANSVERSAL

Gomes Porras, M.¹; Barreda Bonis, A.C.²; González Casado, I.²; Itza Martin, N.²; Campos Barros, Á.².

 ¹Hospital Universitario  Regional de Málaga, Málaga, España; ²Hospital Universitario La Paz, Madrid, España.

 Introducción

El gen RFX6 codifica factor transcripcional esencial para el desarrollo de las células pancreáticas y la secreción insulínica. Las mutaciones en homocigosis/heterocigosis compuesta causan el infrecuente cuadro clínico conocido como Síndrome de Martínez-Frías (SMF), de pronóstico infausto. Sin embargo, mutaciones en heterocigosis se asocian con DM y afectación multisistémica variable.

Objetivos

Determinar la prevalencia de variantes en RFX6 en pacientes con sospecha de diabetes monogénica y describir el espectro clínico asociado a variantes patogénicas del gen RFX6 en una cohorte de pacientes pediátricos y adultos con sospecha clínica de diabetes monogénica en un Hospital de tercer nivel de Madrid durante el periodo enero 2009-diciembre 2021.

Material y métodos

Estudio transversal y retrospectivo que incluyó 9 pacientes con sospecha de diabetes monogénica y variantes patogénicas en el gen RFX6 identificadas a partir de ADN genómico obtenido en sangre periférica y secuenciación masiva dirigida mediante panel de NGS MonDIAB (V1-3) que incluye hasta 385 genes implicados en disglucemias, en seguimiento en el Servicio de Endocrinología Pediátrica o Endocrinología y Nutrición de un Hospital de tercer nivel de Madrid; siendo preciso el previo consentimiento informado por escrito de los participantes. Las variantes detectadas se clasificaron según criterios ACMG y se priorizaron utilizando criterios de confianza y calidad, cobertura (20x/pb >95%), frecuencia alélica en población control <1% (gnomAD controls), impacto (“missense”, “nonsense”, “frameshift”, “splicing effect”) y predicción in silico de patogenicidad (CADD V1.4, score > 20). Los datos cuantitativos se expresaron mediante media ± desviación típica y los datos cualitativos en forma de frecuencias absolutas y porcentajes.

Resultados

9/513 pacientes (1.8%) con sospecha de diabetes monogénica presentaron variantes en el gen RFX6. 4/9 pacientes (44.4%) con patrón de herencia autosómica recesiva. 3/4 pacientes con variantes en homocigosis, producto de padres consanguíneos, desarrollaron SMF: 100% con crecimiento intrauterino retrasado (CIR), DM neonatal permanente (DMNP), malrotación y atresia intestinal, hipoplasia pancreática y agenesia vesicular, 33.3% presentó dilatación del colédoco y de la vía biliar intrahepática y 33.3% atresia de vía biliar extrahepática y páncreas anular. La única superviviente recibió un trasplante multivisceral a los 18 meses de vida, consiguiendo resolución clínica completa. El caso en heterocigosis compuesta, con una variante patogénica y otra de significado incierto, presentó un fenotipo menos agresivo caracterizado por páncreas anular intervenido en el periodo neonatal, DM insulinodependiente con debut diabético a los 10 años y obstrucción intestinal tratada conservadoramente.

El 66.6% restante (n=5) presentó variantes patogénicas o probablemente patogénicas en heterocigosis, con 39.4±21años e IMC 25.3±1.3Kg/m2. El 100% desarrolló DM insulinodependiente con debut diabético en forma de hiperglucemia simple con clínica cardinal a los 31.2±15.3años. Además, 40% presentó colestasis disociada, 20% atresia duodenal intervenida en el periodo neonatal, 20% insuficiencia pancreática exocrina y 20% RDNP.

Conclusiones

1) Sospechar clínicamente el SMF ante cuadros de DMN asociada a malformaciones digestivas, especialmente en familias consanguíneas. 2) El trasplante multivisceral es el único tratamiento capaz de cambiar el curso fatal del SMF. 3) Es indispensable el estudio morfológico de la vía hepatobiliopancreática y de función pancreática endocrina-exocrina para la caracterización clínica de pacientes con variantes en RFX6. 4) En heterocigosis, la penetrancia y expresividad de las variantes de RFX6 es variable, con transmisión autosómica dominante característica de la diabetes monogénica. 5) RFX6 constituye un buen gen candidato de diabetes tipo MODY, por lo que su análisis debe incluirse en los paneles de NGS.

O2/d2d3-019 Genética

ASOCIACIÓN ENTRE GENOTIPO Y FENOTIPO METABÓLICO Y CONDUCTUAL EN EL SÍNDROME DE PRADER-WILLI

Amat Bou, M.¹; Ibáñez Toda, L.¹; Corripio Collado, R.²; Via Virgili, E.¹; Lerin Martinez, C.¹; Ramon Krauel, M.¹.

¹Hospital Sant Joan de Deu, Esplugues de Llobregat, España; ²Corporació Sanitari Parc Tauli, Sabadell, España.

Introducción

El síndrome de Prader-Willi (SPW) está causado por la falta de expresión de genes de origen paterno en la región 15q11-q13, que puede producirse por deleción paterna (DEL, 65-75%), disomía uniparental materna (DUM, 20-30%) o defectos de impronta (DI, estimado 1-3%). El espectro clínico es muy variable y, aunque no existe una clara correlación entre genotipo y fenotipo, se han descrito diferencias entre los dos grupos más prevalentes (DEL y DUM).

Objetivos

Estudiar la relación entre los subtipos genéticos, el fenotipo metabólico (antropometría, composición corporal y variables analíticas), el grado de hiperfagia y la conducta en pacientes con SPW.

Material y métodos

Estudio transversal en 39 pacientes con diagnóstico genético de SPW (23 mujeres; 13.8 ± 4.9 años, rango de edad de 6 a 25 años). Se registraron IMC-DE,  glucosa, insulina, HbA1c, triglicéridos, colesterol, AST y ALT. La determinación de la composición corporal se realizó por densitometría. Para valorar la hiperfagia se realizó un cuestionario específico para esta enfermedad (HQ-CT), y para la conducta se realizaron tres cuestionarios ampliamente usados en SPW: aberrant behavior checklist (ABC) que evalúa problemas conductuales, escala de respuesta social (SRS-2) y escala de conductas repetitivas (RBS). Las comparaciones entre variables en función del subtipo genético, ajustando por edad y sexo, se realizaron mediante regresión lineal múltiple. El efecto de la edad en la evolución de las variables en los tres subtipos genéticos se realizó mediante ANOVA de dos vías.

Resultados

Agrupamos los pacientes según el subtipo genético en nuestra cohorte: DEL n=18 (46%; 12 mujeres; 15.5±5.6 años; IMC-DE 1.7±1.4), DUM n=14 (36%; 5 mujeres; 12.6±4.3 años; IMC-DE 0.7±1.1), DI n=7 (18%; 6 mujeres; 11.6 ± 3 años; IMC-DE 1.8±1.5). No encontramos diferencias significativas en el fenotipo metabólico entre los subtipos genéticos. No observamos diferencias en el grado de hiperfagia ni en la puntuación total de las escalas SRS-2 y RBS entre los subgrupos. Encontramos diferencias en la puntuación de la subescala de letargia y aislamiento social de la escala ABC (DEL 5.1±3.8, DUM 5.1±4.8, DI 11.4±5.3; p<0.05) y en la subescala de motivación social de la escala SRS-2 (DEL 9.9±5.8, DUM 11.6±4.8, DI 15.9±4.1; p<0.05). Hallamos diferencias en la evolución de la puntuación de la subescala de hiperactividad (ABC) con la edad en función del genotipo (p<0,05), existiendo un mayor incremento en el subgrupo DUM; así como en la puntuación total de la escala RBS (p<0.05), especialmente en el subgrupo DI.

Conclusiones

En nuestra cohorte de pacientes con SPW no hallamos diferencias en el fenotipo metabólico en función del genotipo y tampoco en el grado de hiperfagia, pero encontramos diferencias a nivel conductual. El subgrupo DI muestra mayor afectación conductual, específicamente a nivel social, mientras que no encontramos diferencias entre DEL y DUM. Por otro lado,  hallamos un incremento en la puntuación de hiperactividad y conductas repetitivas en los subgrupos DUM y DI asociado a la edad, que sugiere un empeoramiento conductual con la edad en función del genotipo.