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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5 Suppl(2):49-57 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2014.Nov.261 | |||||||||
Hipotiroidismo subclínico en la infancia y adolescencia | |||||||||
Subclinical hypothyroidism in children and adolescents | |||||||||
Sent for review: 17 Nov. 2014 | Accepted: 18 Nov. 2014 | Published: 27 Nov. 2014 | |||||||||
María Chueca Guindulain, Sara Berrade Zubiri, Teodoro Dura Travé, Miren Oyarzábal Irigoyen | |||||||||
Unidad de Endocrinología Pediátrica. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona, Navarra | |||||||||
Correspondence:María Chueca Guindulain, Unidad de Endocrinología Pediátrica, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Navarra | |||||||||
Tabla 1 - Causas de hipotiroidismo subclínico y de otras causas de aumento de TSH | |||||||||
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Los síntomas clínicos de cansancio, pérdida o ganancia de peso, son muy frecuentes en la población y pueden ser expresión de disfunción tiroidea. Esto lleva en muchas ocasiones a realizar test de función tiroidea tanto en asistencia 1ª como en el sistema 2ª y 3ª de salud. En la mayoría de los casos conducen a un diagnostico claro (hipo, hiper o normo función tiroidea). Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes en los que la interpretación de las pruebas puede ser confusa, por discordancia con el cuadro clínico o por incongruencia (elevación de HT sin supresión de TSH, o elevación de TSH con HT normales). Es el caso de un hipotiroidismo subclínico que trataremos en este artículo. Lo primero, debemos revisar el contexto clínico y considerar posibles factores de confusión, como podrían ser alteraciones en la fisiología normal (embarazo, recién nacido, enfermedades intercurrentes, obesidad y toma de medicamentos (amiodarona, heparina, tiroxina, entre otros). Una vez excluido esto, se deberían sospechar artefactos de laboratorio en las técnicas de determinación de inmunoensayo de TSH y HT para evitar más investigaciones innecesarias en el paciente. En los que no se concluya causalidad, habría que investigar alteraciones congénitas o adquiridas del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HHT) raras, como la resistencia a las hormonas tiroideas o a la presencia de un tirotropinoma. Respecto a la fisiología del eje HHT y la acción de las HT, la producción de HT está estrechamente regulada por la TRH y TSH. En cualquier persona los niveles de HT permanecen relativamente constantes a lo largo de la vida, y reflejan el ´set-point´ del eje HHT en dicha persona. Cambios en el estado del tiroides se traducen en variaciones concordantes de las HT y de la TSH1. Las concentraciones de TSH en una población sana siguen una distribución asimétrica, con una larga cola hacia los valores más altos de TSH2. Dada la alta prevalencia de HSC en la población general, es probable que algunos de esos valores sean por inclusión de pacientes con HSC. Los rangos de referencia de HT en la población son amplios, en relación a los estrechos márgenes de HT en cada persona. Pequeñas oscilaciones de HT (incluso en rango normal) producen un incremento importante de la TSH (fuera del rango de normalidad); y cambios en las HT suficientes para producir un hipo o hipertiroidismo pueden no reflejarse en las concentraciones de T4 y T3 por estar dentro del rango de normalidad (como ocurre en el hipo o hipertiroidismo subclínico). En estos casos una TSH elevada nos orientara hacia patología tiroidea. Sin embargo, no basta con determinar los niveles de TSH para descartar patología del eje HHT, ya que se nos escaparían determinadas patologías que cursan con TSH en rango normal y alteración de HT. Por ello se recomienda determinar TSH, HT totales y libres, ya que la variación en las proteínas circulantes que se unen a las HT podría llevarnos a malinterpretar las pruebas. Además puede darse el caso de niños con hipotiroidismo congénito 1ª tratados con l-tiroxina cuyos niveles son normales, pero que manifiestan síntomas de disfunción tiroidea, posiblemente por no resolución del hipotiroidismo en los órganos diana; para éstos y para otros pacientes con hipotiroidismo central en los que los valores de TSH no son un indicador de la acción de la HT, necesitaríamos mejores marcadores de la acción de las hormonas tiroideas en los tejidos periféricos que nos guiaran en el tratamiento. Como regla general, la determinación de pruebas de FT debería hacerse cuando se sospecha patología del eje HHT. Medir las HT y/o la TSH cuando hay bajo índice de sospecha de patología tiroidea nos puede llevar a malinterpretar las pruebas, e iniciar investigaciones innecesarias (caso de enfermedades no tiroideas). El método disponible para medir TSH está basado en un formato de inmunometría de 2 lados (sándwich) que captura por un lado la TSH y detecta por el otro lado el anticuerpo contra diferentes epítopes de la TSH, marcándolo con una señal. La presencia de anticuerpos contra animales (HAAs) en el suero de un paciente puede interferir con la medición de TSH, aumentándola o disminuyéndola según como actúe. También existen anticuerpos heterófilos que pueden interferir la técnica. Muchos laboratorios ofrecen rangos de referencia de HT y TSH genéricos, a pesar de la creciente evidencia de que pueden no ser apropiados para valorar la función tiroidea del paciente. Las causas de variación de los mismos pueden ser metodológicas, depender de la ingesta de yodo de la población estudiada, de las variaciones de su ritmo circadiano y estacional, del IMC, edad, raza, embarazo o presencia de enfermedad tiroidea oculta. Además, hay que tener en cuenta la discordancia entre la actividad inmunológica y biológica de la TSH, así los niveles de TSH elevados en la población anciana puede representar moléculas inactivas de TSH.
Etiología La mayoría de los HSC son idiopáticos, y se evidencian por controles analíticos rutinarios en ausencia de patología o desencadenantes asociados. Las causas de HSC y otras causas de aumento de TSH se detallan en la tabla 1. En el caso de enfermedad aguda o crónica no tiroidea podemos encontrar elevación de TSH, que se normaliza con la recuperación del paciente; y es considerado como un cambio 2ª adaptativo. Si es beneficioso o no, continua siendo tema de debate, pero respecto al tratamiento falta evidencia para indicarlo. En el 60-80 % de HSC, la alteración se asocia con anticuerpos antitiroideos (TPO), marcadores de tiroiditis de Hashimoto, siendo ésta la causa más común de enfermedad tiroidea en el niño y adolescente, con una prevalencia estimada en niños menores de 18 años de 1,13/10003. Se manifiesta con más frecuencia en el sexo femenino y a partir de los 6 años de edad, en general sin clínica acompañante4. Frecuentemente se asocia con otras enfermedades como diabetes tipo 1, enfermedad celíaca5, enfermedad autoinmune poliglandular, artritis idiopática juvenil, β-talasemia mayor, trasplantados de médula ósea y en diversas cromosomopatías como S. Down, S. Turner y S. Klinefelter. Por ello, en el seguimiento de los niños con estas patologías es obligado el estudio de la función tiroidea de forma periódica. Recientemente se ha reportado un marcado incremento de tiroiditis en escolares de Grecia y Cerdeña tras la introducción de profilaxis iodada, sobre todo en niñas mayores de 11 años6. Mención especial merece el S. Down7, que como es sabido tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad tiroidea en fases tempranas y que obliga a su despistaje rutinario. Se presenta de forma habitual como HSC y según diversos estudios, parece claro el beneficio de su tratamiento con L-tiroxina La administración de numerosas drogas puede producir disfunción tiroidea. El mecanismo de acción es variado: disminución de la captación de yodo (carbonato de litio, perclorato), bloqueando la organificación del yodo (propiltiouracilo, metimazol, interferón alfa)8, aumento del contenido intratiroideo de yodo (amiodarona). También, drogas que interfieren con la vía central neurodopaminérgica, como la metoclopramida y fenotiazidas, pueden favorecer el desarrollo de HS, que se ve favorecido si existe además una tiroiditis de Hashimoto. En el caso de niños en tratamiento con L-tiroxina; aunque la mayoría se mantienen eutiroideos, existen algunos con alteraciones de la TSH, en los que hay que investigar un mal cumplimiento o defecto en la absorción de la tiroxina. En estas circunstancias un test formal de absorción de tiroxina puede ayudar9. Se han publicado casos familiares de hipotiroidismo subclínico con autoinmunidad negativa y estudio ecográfico normal, en los que se han identificado mutaciones en el gen del receptor de TSH10,11.
Hipotiroidismo subclínico en gestantes El embarazo tiene un impacto importante sobre la fisiología HHT lo que condiciona cambios en las HT y TSH. Los niveles de TBG en el embarazo aumentan por incremento de su síntesis hepática inducida por los estrógenos, junto con una disminución de su degradación. La T3 y T4 aumentan al 150 % de los valores previos al embarazo; la FT4 aumenta en los primeros meses por el aumento de la HCG, y la TSH va disminuyendo; en la 2ª mitad según va disminuyendo la HCG, aumenta la TSH y las concentraciones de FT4 permanecen en valores más bajos incluso que antes del embarazo. Además se produce un incremento en el volumen plasmático circulatorio, una mayor actividad de la DIO3 (en la placenta que incrementa degradación de T3 y T4) y un incremento del aclaramiento de yodo. Por todo lo anterior para garantizar un correcto aporte de HT al feto, se recomiendan rangos de referencia de TSH para cada trimestre de gestación, aceptándose 2,5 mU/l en el 1er trimestre, 3 mU/l en el 2º trimestre y 3,5 mU/l en el 3 trimestre1. Respecto a la ingesta de yodo se recomienda suplementar con formulas que contengan al menos 150 µg/dia, durante toda la gestación y comenzando antes de la concepción. En mujeres gestantes con tiroiditis autoinmune se observa un alto riesgo de progresión de la enfermedad, por lo que es imprescindible la monitorización estricta de la función tiroidea durante todo el embarazo. En un estudio prospectivo12 realizado en 12000 mujeres en la semana 17 de gestación, un 2,3 % tenían valores de TSH > 6 mU/ml, de las cuales el 70 % tenían ATPO positivos y en el 0,3 % FT4 < 2 SDS, lo que sugiere que la principal causa de HSC en embarazadas sea la tiroiditis. Otros factores como diabetes, deficiencia de yodo, historia familiar de patología tiroidea favorecerían el desarrollo de esta patología13. Las últimas investigaciones sobre HSC y embarazo indican un incremento de abortos, diabetes gestacional, hipertensión gestacional, preeclampsia y parto prematuro en mujeres con HSC en embarazo. Sin embargo la asociación entre HSC y alteración del desarrollo neurocognitivo de los niños no es consistente14. En relación con el tratamiento de embarazadas con HSC por tiroiditis, Negro et al.15 concluyen que existe un claro beneficio obstétrico con descenso del número de partos prematuros y abortos. Así mismo, Man y col.16 encuentran que los hijos de madre hipotiroidea inadecuadamente tratada tienen un CI más bajo que los niños cuyas madres recibieron tratamiento. Por tanto se recomienda tratar con l-tiroxina el HSC en gestantes, según los rangos de TSH por trimestre, para mantenerlos en los límites establecidos. La hipotiroxinemia aislada detectada en el primer trimestre de gestación, debería también ser corregida con l-tiroxina por su relación con la alteración del desarrollo en el niño17.
Hipertirotropinemia neonatal transitoria o hipotiroidismo subclínico El Hipotiroidismo congénito ocurre aproximadamente en 1 de cada 3000 RN, y como es sabido conduce a un severo retraso mental, si no se trata adecuadamente18. El objetivo primordial de los programas de cribado neonatal es diagnosticar y tratar de forma precoz a todos los recién nacidos afectos de hipotiroidismo congénito, con el fin de que alcancen adecuadamente su potencial intelectual. En la actualidad la cifra de corte para TSH en papel de filtro es de 10 mU/ml. Si la cifra es mayor de 10 mU/ml, se procede al estudio de confirmación diagnóstica con la determinación en suero de TSH y FT4, estableciendo en la mayoría de los casos el diagnóstico de normalidad (falso positivo) o de hipotiroidismo congénito19. Sin embargo, en algunos casos los valores de TSH persisten leve o moderadamente elevados (con niveles de FT4 en rangos normales), por lo que habitualmente son clasificados de hipertirotropinemia transitoria sin seguimiento posterior. El año 2000 iniciamos en nuestro Hospital un estudio prospectivo longitudinal de todos los recién nacidos con hipertirotropinemia neonatal, con el fin de detectar algún tipo de disfunción tiroidea que precisara tratamiento con L-tiroxina. Se establece el diagnóstico de hipertirotropinemia si TSH > 5 µU/ml en la reevaluación y se decide instaurar tratamiento con L-tiroxina cuando la TSH > 3 SDS y Ft4 < -1 SDS para valores de referencia por edad y sexo. De los 42321 RN sometidos al cribado entre los años 2000-2006, 72 fueron diagnosticados de hipertirotropinemia neonatal (TSH > 5 µU/ml) en la confirmación diagnóstica. Un total de 28 casos han precisado tratamiento con L-tiroxina a lo largo de su seguimiento en consulta y en 23 se ha realizado reevaluación diagnóstica a los 3 años que incluyó test de TRH, que detectó hiperestimulación del eje hipófiso-tiroideo (TSH pico ³ 35 mU/L) y por tanto hipotiroidismo permanente en el 80 % de casos. Durante el seguimiento ningún caso presentó clínica ni analítica de hipertiroidismo. En este grupo de pacientes se ha llevado a cabo estudio genético molecular de la hormogénesis tiroidea, presentando muchos de ellos alteraciones. El tratamiento con l-tiroxina lo instauramos porque existe evidencia suficiente, que incluso en el hipotiroidismo moderado y transitorio, en esta edad de la vida, puede estar asociado con problemas físicos y sobre todo del desarrollo neuro-psicológico. El objetivo fue de mantener la TSH en valores de 0,5-2 mU/l, su rango bajo de normalidad y no sobretratar a estos niños.
Efectos adversos del HSC en los niños La mayoría de los niños con HSC no tienen síntomas de hipotiroidismo20,21. Efectos en el desarrollo neuropsicológico Está aceptado que un nivel adecuado de hormonas tiroideas es esencial para el correcto desarrollo cerebral en los 3 primeros años de vida. Sin embargo existe falta de estudios que examinen el efecto del HSC en el desarrollo neurocognitivo en este grupo de edad. En pacientes mayores (1327 adolescentes entre 13-16 años) se ha visto que la función cognitiva utilizando el test de Wechsler, así como el cociente intelectual no varía en jóvenes eutiroideos y en los que tienen HSC22. Efectos en el crecimiento Existen estudios23 que relacionan la baja talla y el HSC, mientras que otros no encuentran diferencias en la talla de los niños con o sin HSC17; además una vez se normaliza el HSC su talla no mejora con respecto a la de los niños con HSC persistente tras un periodo de seguimiento de 2-9,3 años. Efectos sobre el IMC, parámetros metabólicos, y riesgo cardiovascular Los estudios que relacionan el HSC y el IMC han mostrado resultados inconsistentes. La TSH tiende a normalizarse con la pérdida de peso por cambios en el estilo de vida en obesos; en obesos con hipotiroidismo tratados con l-tiroxina se observan mínimos cambios en IMC, de lo que se deduce que la elevación de TSH en obesos es mas consecuencia que causa de su obesidad. Concentraciones elevadas de LDL y de colesterol total se han encontrado en niños con HSC comparadas con niños eutiroideos24. También en otro estudio que incluyen a 12.000 niños y adolescentes, muestran que la TSH elevada se correlaciona con riesgo de hipertensión en niños (OR=0,72; IC 95 % = 1,15-2,57) pero no en adolescentes25. Finalmente en un estudio caso-control, 34 niños y adolescentes obesos con HSC tuvieron alterada ecográficamente la función diastólica y sistólica comparada con la de 60 obesos con TSH normal26 Efectos sobre la salud ósea No se han encontrado diferencias en la densidad mineral ósea ni en marcadores bioquímicos del metabolismo óseo en un estudio con 25 niños y adolescentes con HSC comparados con un grupo control27
Diagnóstico En la práctica, ante valores de TSH entre 5-10 mU/ml el diagnóstico se basa en la realización de una correcta anamnesis y estudio analítico basal de función tiroidea (TSH, FT4, FT3) con anticuerpos anti TPO. Se debe tener en cuenta que con la introducción de métodos inmunométricos más sensibles para la determinación de TSH y hormonas tiroideas, mejora el estudio de la función tiroidea pero conlleva variaciones de los valores en función de la edad, método y población estudiada. Por ello, es imprescindible disponer de valores de referencia propios de cada laboratorio y estándares por edad (sobre todo en edades tempranas).
Evolución En los niños y adolescentes con tiroiditis autoinmunes, el riesgo de progresión a hipotiroidismo franco es poco habitual, con normalización muy frecuente de la función tiroidea. En un estudio de Moore28, de 18 niños y adolescentes con tiroiditis autoinmune y TSH elevada, tras un período de seguimiento de más de 5 años, 7 casos estaban eutiroideos, 10 pacientes continuaban con hipotiroidismo subclínico y sólo un caso había desarrollado hipotiroidismo franco. En otro estudio de Rallison29, alrededor del 25 % de adolescentes afectos de bocio por tiroiditis presentaron una resolución espontánea de la enfermedad y un 33 % desarrollaron la enfermedad. Wasniewska30 et al publican en 2009 el primer estudio prospectivo en 92 niños con HSC idiopático. El seguimiento lo realizan a los 6, 12 y 24 meses del diagnóstico y encuentran una disminución progresiva del valor de TSH en el 88 % con FT4 normal en todos los casos, en concreto, el 42 % normalizó los niveles de TSH (< 5 mU/ml), el 46 % mantiene TSH entre 5-10 mU/ml. En el 12 % aumenta la TSH a lo largo del tiempo (entre 10-15 mU/ml), con positividad en el estudio de autoinmunidad en dos casos. Por tanto, podemos concluir que el HSC en niños y adolescentes es un proceso benigno con bajo riesgo de progresión a hipotiroidismo, a pesar de las limitaciones por el bajo número de pacientes incluidos en los estudios y la gran heterogeneidad de los mismos. La tasa de progresión a hipotiroidismo franco varía de 0 % a 12,5 %. La presencia de bocio, anticuerpos antitiroideos elevados, mujeres, TSH>de 7,5 mU/l y el progresivo incremento de los anticuerpos, así como de la TSH pueden ser predictivos del desarrollo hacia hipotiroidismo28.
Tratamiento Continúa la controversia respecto al tratamiento de HSC31. La decisión de tratar o no debería tener en cuenta el riesgo de progresión a hipotiroidismo y las posibles consecuencias de la hipertirotropinemia. Por otro lado los efectos adversos del sobretratamiento tales como disminución de la masa ósea y alteraciones del ritmo cardíaco, descritas en adultos, deberían tenerse en cuenta. La indicación de tratamiento con L- tiroxina debería considerarse ante valores de TSH superiores a 10 mU/ml, o entre 5-10 cuando existan signos y síntomas clínicos de alteración de la función tiroidea, bocio, o cuando se asocie con otras enfermedades crónicas. Si no existe bocio, los anticuerpos son negativos y el nivel de TSH es entre 5-10 mU/ml, no está justificado el tratamiento, por el riesgo tan bajo de progresión a hipotiroidismo, y porque podrían ser simplemente niños eutiroideos con valores de TSH por encima del P 97,5 % (de los 2,5 % de TSH elevadas en la distribución poblacional)32. Se necesitan más estudios controlados que evalúen los efectos del tratamiento con L-tiroxina en niños con HSC. Hay acuerdo general sobre conseguir normalización de TSH, en niños con hipotiroidismo tratados, cuando sus niveles de TSH se encuentran mínimamente elevados.
Conclusiones
Recomendaciones -En lactantes de más de 1 mes, si su TSH no se ha normalizado se aconseja tratar con L-tiroxina hasta los 3 años de edad, cuando ya la maduración cerebral no depende de las HT -Si persiste TSH elevada, se recomienda hacer estudios de imagen tiroideos para determinar si hay alteraciones estructurales y por tanto sea posible que el HSC sea permanente. Los estudios genéticos serian opcionales -En mayores de 3 años en los que los anticuerpos son negativos inicialmente hay que monitorizar la TSH y los anticuerpos una vez al año, dado el bajo riesgo de progresión a hipotiroidismo -En niños con trisomía 21 es recomendable monitorización regular de la función tiroidea -El riesgo de progresión a hipotiroidismo parece incrementado en aquellos con anticuerpos antitiroideos positivos, por ello debe monitorizarse la FT cada 6 meses, y más frecuente en aquellos con TSH mayor de 10, que se ha decidido no tratar -La decisión de tratar o no debe discutirse con los padres informando de los riesgos y potenciales beneficios. Por el momento no existe suficiente evidencia para recomendar el tratamiento en niños con TSH mayor de 10 y FT4 normal. -En aquellos pacientes con irradiación tiroidea parece razonable tratar con l-tiroxina
Retos pendientes -Rangos de referencia según la edad, sexo y para embarazadas, de TSH, FT4/T4 y FT3/T3. - Armonizar los métodos de determinación de pruebas de función tiroidea (PFT) simplificará la interpretación de resultados -El desarrollo y validación de los métodos de espectrometría de masas para FT4 y FT3 excluirá interferencias de inmunométodos -La identificación de mejores marcadores de acción de las hormonas tiroideas en los diferentes tejidos es necesario para hacer el diagnóstico en alteraciones HHT sutiles y guiar el tratamiento, especialmente en los casos de hipo e hipertiroidismo central -El desarrollo y la disponibilidad de técnicas de secuenciación masiva de nueva generación expandirá el repertorio de causas genéticas de alteración del eje HHT y de las del transporte, metabolismo y acción de las hormonas tiroideas. | |||||||||
References | |||||||||
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